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靶向疗法落地，动脉粥样硬化有了专属免疫治疗新选择。
整理：医学界报道组
动脉粥样硬化相关疾病是全球健康的重大威胁，对于无法接受经皮介入治疗的患者而言，现有治疗手段难以精准靶向疾病相关炎症通路，还容易引发全身副作用。近日，
Circulation发表的一项研究带来了突破性进展 [1] ：美国宾夕法尼亚大学团队成功开发出靶向氧化低密度脂蛋白（OxLDL）的嵌合抗原受体调节性T细胞（CAR-Treg）疗法。动物实验表明，该疗法能显著减少动脉粥样硬化斑块形成并增强其稳定性，为心血管疾病的免疫靶向治疗开辟了新路径。
研究背景：OxLDL与Treg的“双向奔赴”
动脉粥样硬化的核心病理机制之一，是（LDL）氧化形成 OxLDL。OxLDL作为促炎分子股管家，可诱导巨噬细胞转化为泡沫细胞，引发局部炎症与免疫失衡，最终促进斑块形成与破裂。尽管降低LDL是当前主要治疗策略，但即便LDL水平控制良好，患者仍面临由残留炎症反应带来的心血管事件风险。
（Treg）对维持机体免疫稳态至关重要，能够有效抑制过度的炎症反应。然而，在动脉粥样硬化患者中，Treg细胞的数量常出现下降，且其功能往往受到损害。CAR-T技术可通过基因工程改造T细胞，赋予其特异性识别抗原的能力，该技术已在肿瘤及自身免疫性疾病治疗领域取得重要进展。本研究创新地将CAR-T技术与Treg的免疫调节功能相结合，构建了靶向OxLDL的CAR-Treg，旨在实现对动脉粥样硬化斑块局部炎症反应的精准调控。
核心发现1：精准靶向的“免疫调节器”成功构建
研究团队选取了能够特异性识别氧化低密度脂蛋白（OxLDL）关键表位（即MDA修饰的ApoB100）的两种单克隆抗体（2D03和IEI-E3），以其单链抗体片段（scFv）为基础，结合CD28/CD3ζ共刺激与信号结构域，并整合FOXP3基因，成功构建了针对OxLDL的人源与鼠源CAR载体。随后，通过慢病毒转导技术，该团队开发出了相应的CAR-Treg细胞疗法。
体外实验证实，2D03-CAR表现出更优的抗原特异性激活能力，仅对OxLDL及MDA修饰蛋白产生反应，对天然LDL无激活作用。此外，CAR-Treg持续高表达FOXP3及Treg特征标志物（CD25hiCD127low），即便在经历多次抗原刺激后，仍能维持稳定的调节性表型和功能。
核心发现2：双重抑制效应，从细胞到动物模型均有效
在体外细胞实验中股管家，2D03-CAR-Treg展现出双重抗动脉粥样硬化作用：一方面通过分泌IL-10等抗炎细胞因子，显著抑制效应T细胞增殖；另一方面能直接减少巨噬细胞对OxLDL的摄取，使泡沫细胞形成减少50%，且该效应依赖于TGFβ介导的巨噬细胞表型极化（向抗炎症M2型转化）。
此外，在高脂饮食诱导的动脉粥样硬化小鼠模型（LA-DKO/hApoB-Tg）中，两次输注2D03-CAR-Treg后，小鼠主动脉斑块负荷较对照组降低70%（3.19%vs12%-13%），且男女小鼠均表现出显著疗效。同时，组织学分析显示，治疗组斑块周围胶原蛋白含量明显增加，这提示斑块稳定性增强，破裂风险降低。
核心优势：局部抗炎，无全身副作用
与传统广谱抗炎疗法不同，该CAR-Treg疗法具有显著的靶向性优势：治疗后小鼠血清脂质水平无明显变化，说明其疗效并非通过降脂实现，而是直接作用于斑块局部炎症微环境；血清细胞因子水平与对照组无差异，未出现全身免疫抑制或细胞因子风暴等毒性反应。
而进一步研究发现，2D03-CAR-Treg能主动迁移至动脉粥样硬化病变组织，通过接触依赖（高表达CTLA-4、GARP）和非接触依赖（分泌IL-10、TGFβ）机制，精准抑制局部炎症反应，避免了全身用药的副作用风险。
总结
该研究成功构建并验证了靶向OxLDL的CAR-Treg疗法，其在动物模型中展现出精准抑制炎症、稳定斑块且无全身毒性的显著效果，为动脉粥样硬化治疗提供了创新性的免疫干预策略。
尽管该疗法目前仍面临若干挑战，例如尚需验证其对成熟斑块的逆转能力、克服人鼠细胞功能差异，并需进一步优化生产工艺等，但其展现的“精准靶向+局部调节”机制，已为心血管疾病治疗开辟了崭新路径。未来，随着相关研究的持续深入与临床转化的逐步推进，期待该策略与现有疗法相结合，共同推动心血管疾病治疗迈向“精准免疫调节”的新阶段。
参考文献：
[1].Schwab RD, Degaramo D, Hong SJ, Bi X, Faruqi A, Aguilar W, Brookens SK, Keane JT, Liu F, Musunuru K, Rader DJ, Posey AD Jr. OxLDL-Targeted Chimeric Antigen Receptor T Regulatory Cells Reduce Atherosclerotic Plaque Development. Circulation. 2025 Nov 21. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.125.073987. Epub ahead of print. PMID: 41268661.
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责任编辑：银子
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